研发 | 药物分子C10抗结肠癌作用机制研究与开发

点击上方  关注CPhI制药在线

蒽醌类衍生物具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗炎、保肝、抗氧化、抗肿瘤等，因而该类化合物在药物上具有非常广泛的应用。在抗肿瘤方面，像米托蒽醌（Mitoxantrone）、表阿霉素（Epirubicin）、柔红霉素（daunorubicin）等蒽醌类药物分子目前均已上市，但在副作用方面有待改进，且这些药物均无结肠癌适应症。最近，药物开发人员合成了蒽醌类衍生物C10（图一A），并通过活性测试证明其具有优秀的抗肿瘤作用，特别是对结肠癌作用较好，因此，在新的研究中研究人员对其抗结肠癌作用机制进行了系统研究。

       图一 C10及其细胞毒性测试

如图一所示，研究人员首先测试了C10对结肠癌细胞HCT116和HT29的抗增值活性，结果证实C10对这另种结肠癌细胞均有很好的抗增值作用。而且，研究人员测试了C10对人正常结直肠粘膜贴壁细胞的作用，发现，在0-100 ug/mL的浓度下，C10均未表现出明显的抑制作用。由此可见，C10具有选择性杀伤结肠癌肿瘤细胞的作用。

       图二 细胞形态变化实验

研究人员使用不同浓度的C10作用HCT116和HT29两种结肠癌细胞，通过细胞形态观察发现，这两种细胞的数量随着C10浓度的增加而减少，细胞总体趋势为变小变圆。

       图三 细胞核染色

进一步的细胞核染色（图三）显示，随着C10浓度的增加，HCT116和HT29两种结肠癌细胞的细胞核变小且变得不均匀。

       图四 C10对结肠癌细胞周期阻滞实验

C10对结肠癌细胞周期阻滞实验如图四所示，C10主要将HCT116和HT29两种结肠癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期（图四A、B）。Western blot实验证实，C10的周期阻滞机制主要是下调周期蛋白Cyclin B和CDK1。

       图五 C10与JAK2分子对接研究

Jak2/Stat3通路是一条重要的抗癌靶向通路，研究人员通过分子对接研究发现，C10与Jak2具有较高的亲和力（图五）。

       图六 Jak2/Stat3激活水平研究

因此，研究人员针对C10抗Jak2/Stat3通路机制进行了试验研究（图六）。结果显示，C10可以有效降低Jak2和Stat3蛋白磷酸化的表达（图六A、B、C、D），即阻止这两种蛋白的激活。

       图七 免疫荧光及Elisa实验

免疫荧光实验显示p-stat3的免疫荧光随着C10浓度的升高而减弱，进一步证明了C10抑制Stat3激活的作用。同时，Elisa实验进一步证实了C10抑制Jak2磷酸化的作用，且呈计量依赖性。

       图八 药物联用实验（C10与Tofacitinib）

同时，研究人员还通过实验证实C10与经典Jak抑制剂Tofacitinib具有协同抗增值作用，且在机制上表现为协同抑制Jak磷酸化。（图八）

       图九 C10对IL-6促进的Jak2、Stat3磷酸化抑制作用

研究还证明，C10不但可以直接降低Jak、Stat3磷酸化，还可以降低IL-6促进的Jak2、Stat3磷酸化，显示C10的作用通路为IL-6/Jak2/Stat3。

       图十 C10抗结肠癌机理

于此同时，研究还发现C10可有效抑制PI3K/Akt/mTOR通路，并激活PIAS-3靶点，从而达到抑制Stat3磷酸化激活的效果（图10）。总而言之，C10显示了良好的抗结肠癌作用，其作用机制为靶向STAT3相关通路。基于已有的研究数据，C10具有很大的药用价值，进一步开发的意义巨大，希望其早日进入临床，造福广大结肠癌患者。

*文章插图出自参考文献2       

参考文献：       

1.Novel anthraquinone compound inhibits cancer cell proliferation via the reactive oxygen species/JNK pathway,2020;       

2.Anthraquinone derivative C10 inhibits proliferation and cell cycle progression in colon cancer cells via the Jak2/Stat3 signaling pathway, 2021.

扫描下方二维码预登记，门票与礼品可以兼得！

往期推荐

来源：CPhI制药在线

声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。

投稿邮箱：[e-mail]

▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼

点击“阅读原文”报名智药商学院直播课！